Угрозы для ДНК и спасительные ферменты
Активные формы кислорода, ультрафиолет, радиация и токсины – все это повреждает молекулы ДНК, вызывая опасные разрывы, способные спровоцировать гибель клетки или ее злокачественное перерождение. К счастью, встроенные системы репарации, включающие множество ферментов, постоянно защищают наш генетический код.
Ключевые игроки восстановления: PARP1 и PARP2
Особую роль в этом процессе играют ферменты PARP1 и PARP2. Они первыми распознают разрывы в двойной спирали ДНК. После обнаружения повреждения ферменты синтезируют особый отрицательно заряженный полимер – поли-АДФ-рибозу. Эта молекула служит сигналом, привлекающим к месту поломки специальные белковые комплексы, которые непосредственно залечивают разрыв.
Командная работа с HPF1 для открытия доступа
Помимо распознавания разрывов, PARP1 и PARP2 совместно с белком-партнером HPF1 модифицируют гистоны – белки, упаковывающие ДНК в компактные структуры в ядре. Образуя совместно с HPF1 активный центр, ферменты прикрепляют поли-АДФ-рибозу к гистонам. Это разрыхляет структуру нуклеосом (комплексов ДНК и гистонов), обеспечивая ремонтным ферментам доступ к поврежденному участку.
Сравнительный подход к изучению ферментов
Хотя общие принципы работы системы были известны, ученым из Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (Новосибирск) требовалось выяснить различия в действии PARP1 и PARP2 и понять необходимость существования двух таких похожих ферментов. Оказалось, PARP2 обладает большей специфичностью!
Эксперимент, раскрывающий различия функций
Для детального изучения использовалась искусственно созданная нуклеосома – фрагмент ДНК, упакованный гистонами. Исследователи создали в ДНК одноцепочечные разрывы в строго заданных местах, чтобы проследить, как расположение повреждения влияет на активность PARP1 и PARP2 при взаимодействии с HPF1.
Разделение ролей: SOS-сигнал и хирургическая точность
Результаты были впечатляюще четкими и показали принципиальное отличие в стратегиях ферментов. PARP1 преимущественно модифицировал сам себя, формируя длинные сигнальные цепи поли-АДФ-рибозы. Его влияние на гистоны было равномерным, но не самым эффективным. В то же время, PARP2 проявлял гораздо большую точность: он эффективнее адресно модифицировал гистоны вблизи самого разрыва ДНК, создавая прицельный сигнал бедствия.
Прорыв для создания новых лекарств
Такая дифференциация функций имеет огромное значение для медицины. Поясняет Ольга Лаврик, руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, д.х.н., академик РАН: "Пара ферментов PARP служит важной мишенью для ряда противоопухолевых препаратов. Несмотря на применение ингибиторов PARP в клинике более десяти лет, механизмы устойчивости к ним и причины побочных эффектов требуют уточнения. Теперь, понимая ключевые функциональные различия между PARP1 и PARP2, мы получили основу для создания гораздо более эффективных и безопасных стратегий терапии рака и нейродегенеративных патологий. Это открывает большие перспективы!"
Источник: indicator.ru
